D-二聚體（D-dimer）的形成、檢測(cè)及臨床應(yīng)用

1.D-二聚體的形成

D-二聚體是一種源自纖溶酶介導(dǎo)的交聯(lián)纖維蛋白降解的多肽片段，它們的存在反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活。D-二聚體形成始于凝血酶催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體。纖維蛋白原是一種可溶性血漿糖蛋白，由兩個(gè)D結(jié)構(gòu)域和一個(gè)E結(jié)構(gòu)域，通過三對(duì)不同的多肽鏈（Aα、Bβ和γ）連接而成。凝血酶作用于E結(jié)構(gòu)域上的兩個(gè)隱藏位點(diǎn)，產(chǎn)生纖維蛋白單體和纖維蛋白肽A、B，高度自粘的纖維蛋白單體相互結(jié)合形成可溶性網(wǎng)絡(luò)。與此同時(shí)，可溶性纖維蛋白聚合物、凝血酶和血漿因子XIII之間的復(fù)合物促進(jìn)因子XIIIa的形成。XIIIa通過賴氨酸-谷氨酰胺殘基分子鍵催化纖維蛋白聚合物的共價(jià)交聯(lián)，生成穩(wěn)定且不溶的凝塊。

隨后，纖溶途徑通過纖溶酶激活降解穩(wěn)定的血栓。纖溶酶在纖維蛋白表面被組織纖溶酶原激活劑（t-PA）激活，在特定位點(diǎn)裂解纖維蛋白，產(chǎn)生纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）；FDP進(jìn)一步降解生成片段D-二聚體/片段E復(fù)合物（DD/E）。由于蛋白水解程度不同，血漿中FDP分子量從228 kDa（DD/E）到幾千kDa（X-寡聚體）不等。這些FDP可來源于不溶性纖維蛋白凝塊和/或可溶性纖維蛋白聚合物。

圖1.?D-二聚體產(chǎn)生機(jī)制

2.D-二聚體的檢測(cè)

“片段D-二聚體”最初是指XIIIa交聯(lián)纖維蛋白凝塊的最終纖溶酶消化產(chǎn)物，即片段DD/E。但免疫分析能夠檢測(cè)的D-二聚體抗原并不一定是DD/E復(fù)合物，而是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物的混合物。片段D-二聚體主要通過腎臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分解代謝清除。在正常生理?xiàng)l件下，大約2-3%的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，進(jìn)入纖溶途徑。因此，健康受試者中可以檢測(cè)到少量的D-二聚體，且隨著年齡的增長而增加。

只有經(jīng)過XIII介導(dǎo)交聯(lián)的纖維蛋白聚合物才會(huì)產(chǎn)生在兩個(gè)相鄰的D結(jié)構(gòu)域之間含有共價(jià)鍵的片段（即D-二聚體）；因此，D-二聚體（DD/E片段）是一種特定的FDP。目前，商業(yè)D-二聚體免疫測(cè)定可以檢測(cè)XIIIa交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物上的表位。使用的單克隆抗體應(yīng)識(shí)別存在于纖維蛋白XIIIa交聯(lián)片段D結(jié)構(gòu)域中的表位，但不識(shí)別非交聯(lián)FDP上的纖維蛋白原降解產(chǎn)物（例如 X、Y、D、E）。Gaffney等人發(fā)現(xiàn)D-二聚體測(cè)定的抗原決定簇是D結(jié)構(gòu)域中多肽的一部分，這部分多肽只有在被因子XIIIa和纖溶酶修飾后，才具有構(gòu)象反應(yīng)性。

3.D-二聚體的臨床應(yīng)用

D-二聚體廣泛用于臨床中、低概率患者排除靜脈血栓栓塞，也可用于評(píng)估血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)抗凝治療、診斷和監(jiān)測(cè)DIC、排除急性主動(dòng)脈夾層（AAD）以及預(yù)測(cè)、管理嚴(yán)重感染和膿毒癥患者的血栓并發(fā)癥。

3.1 識(shí)別腦靜脈血栓形成

根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國中風(fēng)協(xié)會(huì)（ASA）指南的聲明，通過靈敏檢測(cè)獲得的D-二聚體水平有助于識(shí)別腦靜脈血栓（CVT）可能性較低的患者，而臨床高度疑似的CVT，無需進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)。由于表現(xiàn)的可變性，CVT診斷很少通過神經(jīng)影像學(xué)檢查來證實(shí)，但神經(jīng)影像學(xué)檢查仍然是CVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 排除急性主動(dòng)脈夾層

急性主動(dòng)脈夾層（AAD）的癥狀通常包括背部和/或腹部疼痛、急性胸部撕裂、血壓不對(duì)稱以及胸部X光檢查顯示縱隔增寬，但這些癥狀是非特異性的。AAD診斷目前依賴于影像學(xué)技術(shù)（即磁共振成像、超聲心動(dòng)圖、增強(qiáng)CT），而D-二聚體的潛在用途在于排除臨床可能性較低的AAD患者。與影像學(xué)檢查相比，D-二聚體檢測(cè)更經(jīng)濟(jì)、快速。

美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）和AHA指南指出，在AAD高風(fēng)險(xiǎn)患者中，D-二聚體檢測(cè)的準(zhǔn)確性較低，因此D-二聚體不能用于排除高危患者的疾病，且不建議接受主動(dòng)脈夾層評(píng)估的患者進(jìn)行D-二聚體篩查。

3.3 排除靜脈血栓栓塞

盡管幾乎所有急性VTE病例中D-二聚體水平都會(huì)升高，但感染、癌癥、慢性炎癥、衰老、懷孕、近期手術(shù)和外傷等也可能導(dǎo)致D-二聚體升高。一項(xiàng)針對(duì)1647名患者的大型回顧性研究表明，D-二聚體結(jié)果呈陽性的最常見原因與感染有關(guān)，其次是靜脈血栓栓塞、暈厥、心力衰竭、外傷和癌癥。低D-二聚體值反映凝血激活顯著（持續(xù)）缺乏，因此，D-二聚體檢測(cè)主要用于排除VTE，但不特異于VTE。

表1. D-二聚體升高的原因

D-二聚體被認(rèn)為是凝血和纖溶激活的生物標(biāo)志物，靜脈血栓栓塞（VTE）D-二聚體陰性的臨床概率低，因此D-二聚體檢測(cè)主要用于排除VTE。D-二聚體增加并非特異于VTE，衰老、炎癥、癌癥、腎功能衰竭等也會(huì)出現(xiàn)D-二聚體增加，因此當(dāng)D-二聚體陽性時(shí)，確認(rèn)VTE應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查。另外，排除VTE建議采用高靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值（分別為≥95%和≥97%）的D-二聚體檢測(cè)試劑/系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)

Favresse J, Lippi G, Roy PM, et al. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2018, 55(8): 548-577.

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