四氫大麻酚(THC)的分類、物理化學性質、作用機制及毒性介紹
1.THC的分類
大麻（Cannabis sativa L.）中的主要精神活性成分△-9-四氫大麻酚（THC）具有兩個手性碳原子（C6a和C10a），由此形成四種立體異構體：
1）天然異構體：（-）-反式-△?-THC（屈大麻酚，Dronabinol）
2）合成異構體：（+）-反式-△?-THC、（-）-順式-△?-THC、（+）-順式-△?-THC
其中，（-）-反式-△?-THC是大麻植物中唯一天然存在的活性形式，其余三種需通過化學合成獲得。THC的大多數研究中，所評估的材料均稱為“△?-THC”，未提及立體化學變體。由于異構體中只有（-）-反式-△?-THC是天然存在的，是分析物的可能性最大。為此，后面我們著重介紹了（-）-反式-△?-THC。
表1. △-9-四氫大麻酚四種立體異構體名稱
| CAS號 | 立體異構體中文化學名稱 | 立體異構體英文化學名稱 | 商品名稱 |
|---|---|---|---|
| 1972-08-3 | （-）-反式-△?-四氫大麻酚 | Cannabinoids，THC、△?-THC、 (-)-trans-△?-THC、 (-)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (-)-△?-Tetrahydrocannabinol、 Dronabinol、Marinol、NSC 134454、 Namisol、QCD 84924、SP 104、 Tetrahydrocannabinol、(-)-trans-△1-Tetrahydrocannabinol、 (-)-△1-Tetrahydrocannabinol、△1-THC |
加拿大：Marinol（停產） 以色列：Ronabin（停產） 南非：Elevat（停產） 美國：Marinol、Syndros 美國藥典USP 40：Dronabinol Capsules |
| 17766-02-8 | （+）-反式-△?-四氫大麻酚 | (+)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (+)-△?-THC、(+)-△?-Tetrahydrocannabinol、 (+)-△1-Tetrahydrocannabinol |
無 |
| 43009-38-7 | （-）-順式-△?-四氫大麻酚 | (-)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、 cis-△?-Tetrahydrocannabinol、 (6aS,10aR)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol |
無 |
| 69855-10-3 | （+）-順式-△?-四氫大麻酚 | (+)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、 (6aR,10aS)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol 4 |
無 |
注：（-）-反式-△?-四氫大麻酚、（+）-反式-△?-四氫大麻酚、（-）-順式-△?-四氫大麻酚、（+）-順式-△?-四氫大麻酚以下分別簡稱為(-)-反式-△?-THC、(+)-反式-△?-THC、(-)-順式-△?-THC、(+)-順式-△?-THC。屈大麻酚（Dronabinol）是指植物大麻（cannabis sativa L.）中的主要精神活性化合物(-)-反式-△?-THC。
表2. △-9-四氫大麻酚通用化學結構式
| 名稱 | 結構式 |
|---|---|
| △-9-THC |  |
表3. △-9-四氫大麻酚四種立體異構體的化學結構式
| 名稱 | 結構式 |
|---|---|
| (-)-反式-△?-THC |  |
| (+)-反式-△?-THC |  |
| (-)-順式-△?-THC |  |
| (+)-順式-△?-THC |  |
2.THC的物理及化學性質
2.1 THC的外觀
表4. △-9-四氫大麻酚四種立體異構體的外觀
| 名稱 | 外觀 |
|---|---|
| (-)-反式-△?-THC | 在室溫下為無色至淺黃色的樹脂狀油，低溫下易固化。 Marinol以圓形軟明膠膠囊的形式供應，規(guī)格如下：2.5 mg白色膠囊，5 mg深棕色膠囊，10 mg橙色膠囊。 Syndros口服溶液，5mg/mL為澄清的淡黃色至棕色溶液。 |
| (+)-反式-△?-THC | 無色油狀 |
| (-)-順式-△?-THC | 無色油狀 |
| (+)-順式-△?-THC | 無色油狀 |
2.2 天然THC的化學性質
1）熔點：< 25 ℃
2）沸點：0.02 Torr，200 ℃
3）溶解度：Yalkowsky等人測得在23°C，10.6 pKa下，（-）反式-△?-THC在水中的溶解度為2.8 mg/L。（-）反式-△?-THC也可溶于酒精（1:1）、丙酮（1:1）、甘油（1:3）、0.15 M氯化鈉（23°C時為0.77 mg/L）和固定油中。
（-）-反式-△?-THC可與玻璃結合（0.1μg/mL時為20%），但與聚碳酸酯、聚丙烯、特氟龍和不銹鋼容器的粘合更廣泛。在酸性溶液中迅速降解（pH= 1，55°C，t1/2=1小時）。（-）-反式-△?-THC在乙醇和丙酮中的溶解度大于1 g/mL，在苯甲醇、芝麻油、DMSO、丙二醇、甘油中以及聚氧乙烯單油酸酯（吐溫80）中的溶解度分別為0.90 g/mL、0.30 g/mL、0.54 g/mL、0.58 g/mL、0.39 g/mL和0.28 g/mL。
4）穩(wěn)定性
（-）-反式-△?-THC在空氣、光、酸性介質以及高溫下不穩(wěn)定，易分解并變紅。（-）-反式-△?-THC溶態(tài)比薄膜態(tài)更穩(wěn)定，（-）-反式-△?-THC在乙醇中比在四氯化碳或己烷中更穩(wěn)定。值得注意的是，添加抗氧化劑并不能提高穩(wěn)定性。（-）-反式△?-THC分解的主要產物是大麻素（CBN），次要產物是（-）反式-△?-THC。由于其高脂/水分配系數，（-）-反式-△?-THC對生物膜的親和力高于水性介質。
3.THC的藥效與毒性
3.1 作用機制
當給動物服用時，△?-四氫大麻酚產生特征性的藥理作用。這些類似大麻素的作用是通過與內源性大麻素系統(tǒng)的相互作用產生的，該系統(tǒng)的主要功能之一是維持生理穩(wěn)態(tài)。在此系統(tǒng)中，已經鑒定出兩種大麻素受體CB1和CB2。CB1受體在大腦和外周廣泛存在；CB2受體主要局限于外周，在某些條件下也可存在于大腦中?！? -THC是兩種大麻素受體的部分激動劑，與兩種受體的親和力相近（CB1和CB2受體的Ki分別為41和36nM）。其精神活性是通過大腦中CB1受體的激活來介導的，方式類似于內源性配體（如anandamide和2-arachidonoylglycerol）的激活。大腦的內源性大麻素系統(tǒng)與多種其他神經遞質系統(tǒng)（包括多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片類和去甲腎上腺素）有廣泛的相互聯系。通過外源性施用△?-THC激活大麻素系統(tǒng)可能對其他神經遞質的調節(jié)產生廣泛的間接影響。值得注意的是，與許多其他濫用藥物的作用類似，急性服用△?-THC會誘導多巴胺外流。慢性給藥后停用，多巴胺神經元活化減少。
3.2 毒性差異
△?-THC的藥理活性具有立體選擇性：（-）-反式異構體的效力是（+）-順式異構體的6-100倍。純△?-四氫大麻酚通常不作為娛樂性物質使用，而是作為吸食大麻、汽化大麻和大麻提取物和濃縮物的主要致醉成分存在。
4.臨床應用
在中國，THC為嚴格管制的精神藥品，使用管理需嚴格按照國務院公布的《麻醉藥品和精神藥品管理條例》執(zhí)行。目前國際上一些國家允許THC用于特殊疾病的治療，但是使用受限。屈大麻酚在美國獲得FDA批準，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者與體重減輕相關的厭食癥，以及治療對常規(guī)止吐治療反應不足的癌癥化療（CINV）患者的嘔吐。在英國、斯堪的納維亞國家及多數西歐國家，該藥物通過批準或依據“特殊用藥許可制度”使用。例如：它在奧地利/丹麥/愛爾蘭批準用于腫瘤與姑息治療中常規(guī)療法無效的CINV。在丹麥額外批準用于癌痛治療。在愛爾蘭屈大麻酚被批準用于HIV患者的食欲刺激。在德國，屈大麻酚允許開具處方用于各類慢性疼痛及姑息治療的適應癥。
參考文獻
WHO. WHO Expert Committee on Drug Dependence Critical Review-Delta-9-tetrahydrocannabinol [A/OL].(2018)[2025.4.23]
蘇公網安備32011202001302