最新阿爾茲海默病生物及臨床分期（美國NIA-AA 2024）

2024年美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）根據(jù)最近阿爾茲海默?。ˋD）生物標(biāo)志物取得的進(jìn)展，對2018年提出的AD研究框架進(jìn)行了更新，本文詳細(xì)介紹了更新后的AD分期內(nèi)容。

1.阿爾茲海默病的生物分期

根據(jù)NIA-AA的最新文件，阿爾茨海默?。ˋD）的生物標(biāo)志物分期現(xiàn)已與臨床癥狀的嚴(yán)重程度分期明確區(qū)分。推薦僅使用核心生物標(biāo)志物來確定生物分期，即初始階段（A）、早期階段（B）、中期階段（C）和晚期階段（D）。AD的生物分期可以通過兩種方式進(jìn)行評估：（1）結(jié)合淀粉樣蛋白PET和tau PET的結(jié)果；或（2）先使用核心1液體生物標(biāo)志物確定個體處于A階段或更高階段，然后通過tau PET進(jìn)一步區(qū)分具體的階段。在評估常染色體顯性的阿爾茨海默?。ˋDAD）和唐氏綜合癥相關(guān)的AD（DSAD）時，使用淀粉樣蛋白PET來確定A+與A?狀態(tài)需要特別考慮。

表1.AD的生物分期

	初始階段（A）	早期階段（B）	中期階段（C）	晚期階段（D）
PET標(biāo)志物	淀粉樣蛋白PET （A+T₂-）	Tau PET內(nèi)側(cè)顳區(qū) （A+T_2MTL+）	Tau PET中度新皮質(zhì)攝取（A+T_2MOD+）	Tau PET高度新皮質(zhì)攝取（A+T_2HIGH+）
核心1 液體標(biāo)志物	CSF Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42和“準(zhǔn)確”的核心1血漿檢測可以確定個體處于A或更高級別的生物分期，但目前無法準(zhǔn)確區(qū)分tau PET定義的A至D階段。

注：“準(zhǔn)確”的核心1血漿檢測指的是在目標(biāo)使用人群中，其檢測異常淀粉樣蛋白PET的最低準(zhǔn)確率需達(dá)到90%，或者其診斷性能需與經(jīng)批準(zhǔn)的腦脊液（CSF）檢測相媲美。對于目前獲批的針對Aβ的治療，需要記錄Aβ病理學(xué)以證實患者的治療資格；預(yù)計患者資格的評估將通過液體核心1生物標(biāo)志物測試來完成。經(jīng)過液體核心1生物標(biāo)志物測試確診為阿爾茨海默?。ˋD）的患者，可以利用tau PET掃描結(jié)果來進(jìn)一步確定其生物分期。

1.1基于PET成像的AD生物分期

觀察性研究的結(jié)果顯示，異常的淀粉樣蛋白PET通常單獨出現(xiàn)在認(rèn)知功能尚未受損的老年人群體中，這種情況下，他們往往沒有新皮質(zhì)的tau PET信號攝取或明顯的神經(jīng)退行性變化。淀粉樣蛋白的異常沉積似乎會促進(jìn)tau蛋白病理的局部擴(kuò)散，而這種擴(kuò)散最常見的起始位置是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域。對于tau PET顯示出異常的個體，其臨床癥狀和神經(jīng)退行性變化在時間和程度上與tau PET的信號攝取位置和強(qiáng)度緊密相關(guān)，而與淀粉樣蛋白PET的信號無關(guān)。淀粉樣蛋白PET異常（A）通常先于tau PET異常（T₂）出現(xiàn)，隨后依次引發(fā)神經(jīng)退行性變化（N）和臨床癥狀（C），形成了A到T₂再到N最后到C的事件發(fā)展順序。

表2.基于PET成像的AD生物分期

階段	淀粉樣蛋白PET	Tau PET 內(nèi)側(cè)顳區(qū)	Tau PET中度新皮質(zhì)攝取	Tau PET高度新皮質(zhì)攝取	AT₂表示法
A	+	﹣	﹣	﹣	A+T₂﹣
B	+	+	﹣	﹣	A+T_2MTL+
C	+	+	+	﹣	A+T_2MOD+
D	+	+	+	+	A+T_2HIGH+

1.2基于核心1液體生物標(biāo)志物的AD生物分期

異常的核心1液體生物標(biāo)志物通常出現(xiàn)在淀粉樣蛋白PET顯示異常的時間附近，但在新皮質(zhì)tau PET異常之前。與此相比，新近開發(fā)的tau蛋白檢測方法，如MTBR-tau243和非磷酸化的中間結(jié)構(gòu)域tau片段，與tau PET的異常相關(guān)性更高，其相關(guān)性優(yōu)于淀粉樣蛋白PET；p-tau205與tau PET的相關(guān)性也高于淀粉樣蛋白PET。病理性tau的事件順序：首先是p-tau181、217或231；接著是p-tau205；然后是MTBR-tau243；最后是非磷酸化的中間結(jié)構(gòu)域tau片段。p-tau205和MTBR-tau243這兩種生物標(biāo)志物可以在腦脊液和血漿中進(jìn)行檢測?？紤]到液體生物標(biāo)志物領(lǐng)域的快速發(fā)展，這種概念性的液體分期方案的具體細(xì)節(jié)可能會有所調(diào)整。

表3.基于核心1液體生物標(biāo)志物的AD生物分期

分期	初始階段（A）	早期階段（B）	中期階段（C）	晚期階段（D）
液體標(biāo)志物	CSF Aβ42/40、 p-tau181/Aβ42、 t-tau/Aβ42 和準(zhǔn)確的血漿檢測	其他p-tau形式（例如 p-tau205?^a）	MTBR-?tau243^a	非磷酸化tau片段^a

a.處于概念性階段，有待進(jìn)一步研究。

PET掃描與液體生物標(biāo)志物檢測是兩種不同的測量方法，因此，基于PET掃描的A-D分期并不應(yīng)該直接與液體生物標(biāo)志物的A-D分期等同。核心1液體生物標(biāo)志物能夠確認(rèn)個體已經(jīng)進(jìn)入A期或更高級的生物分期，但它們可能無法精確地區(qū)分由tau PET所定義的A至D各階段。p-tau205、MTBR-tau243以及非磷酸化tau片段作為代表疾病早期、中期和晚期的液體生物標(biāo)志物，目前還處于初步的概念驗證階段，并且需要更多的研究來進(jìn)一步驗證。

2.阿爾茨海默病的臨床分期

阿爾茨海默?。ˋD）的認(rèn)知表現(xiàn)和認(rèn)知衰退是一個連續(xù)的過程。為了更好地理解和管理這一過程，將其劃分為不同的階段，每個階段代表了連續(xù)病程中的一個分類節(jié)點。個體所經(jīng)歷的臨床損傷程度是由所有神經(jīng)病理學(xué)損傷共同作用的結(jié)果，而不僅僅是由AD引起的。特別是對于老年人，由于可能存在其他共病的病理變化，因此，即使個體的生物標(biāo)志物顯示出AD的異常，其癥狀的存在和嚴(yán)重程度通常不能完全歸咎于AD。

表4.AD的數(shù)字臨床分期

0階段	無癥狀，基因確定
沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床變化的跡象，且生物標(biāo)志物的水平處于正常范圍內(nèi)。注：對于唐氏綜合癥患者而言，由于可能存在潛在的智力障礙，因此相比于基線的功能獨立性下降，可能是一個更為恰當(dāng)?shù)姆制谥笜?biāo)。
第1階段	無癥狀，僅生物標(biāo)志物證據(jù)
在客觀認(rèn)知測試中，表現(xiàn)保持在正常預(yù)期范圍內(nèi)，且近期內(nèi)沒有觀察到認(rèn)知能力的下降或新癥狀的出現(xiàn)。
第2階段	過渡性衰退，出現(xiàn)輕微可檢測的變化，但對日常功能的影響有限
在客觀認(rèn)知測試中，表現(xiàn)保持在正常預(yù)期范圍內(nèi)，但認(rèn)知或神經(jīng)行為功能相比過去1至3年的個人基線水平出現(xiàn)下降，這種變化已持續(xù)至少六個月。此外，可能伴隨有情緒、焦慮和動機(jī)的波動。在日常生活活動（ADL）方面，功能影響輕微或幾乎不受影響。
第3階段	認(rèn)知障礙并影響早期功能
在客觀認(rèn)知測試中，表現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入受損或異常范圍，與個人基線相比有所下降。盡管能夠獨立完成日常生活活動（ADL），但認(rèn)知上的困難可能會對執(zhí)行復(fù)雜ADL造成一定的功能影響，這可能表現(xiàn)為需要更多時間來完成任務(wù)或效率有所降低，盡管如此，這些活動最終還是可以完成的。
第4階段	癡呆伴輕度功能障礙
在執(zhí)行工具性日常生活活動（ADL）時，出現(xiàn)了逐漸加劇的認(rèn)知衰退和輕度功能障礙，但基本日常生活活動（ADL）的獨立性仍然保持。
第5階段	癡呆伴中度功能障礙
在進(jìn)行基本日常生活活動（ADL）時，出現(xiàn)了逐漸加重的認(rèn)知障礙和中度功能損害，因此需要他人的幫助。
第6階段	癡呆癥伴有嚴(yán)重功能障礙
認(rèn)知功能和行動能力的持續(xù)惡化，以及對日常生活活動（ADL）的全面依賴性增加。

3.阿爾茨海默病的生物和臨床綜合分期

阿爾茨海默?。ˋD）的生物學(xué)癥狀及其后果會因個體在共病、抵抗力和認(rèn)知儲備（例如教育水平及其他健康的社會決定因素）方面的差異而有所不同。因此，認(rèn)知或功能障礙的程度并不總是與生物學(xué)上的AD嚴(yán)重程度完全一致。盡管臨床分期和生物分期各自獨立，但可以將這兩類分期信息結(jié)合起來，以獲得更全面的疾病理解。

表5.AD的生物和臨床綜合分期

	0階段	臨床1階段	臨床2階段	臨床3階段	臨床4-6階段
初始生物階段 (A)	X	1A	2A	3A	4-6A
早期生物階段 (B)	X	1B	2B	3B	4-6B
中期生物階段 (C)	X	1C	2C	3C	4-6C
晚期生物階段 (D)	X	1D	2D	3D	4-6D

注：為了避免在整合數(shù)字臨床分期與生物分期時出現(xiàn)混淆，使用數(shù)字表示臨床分期，字母表示生物分期，例如1A代表臨床1期和生物學(xué)A期。

在典型的預(yù)期病程中，患者的狀況通常會沿著對角線方向的陰影單元格進(jìn)展，從1A階段逐漸發(fā)展到4-6D階段。然而，在實際人群中，個體間的進(jìn)展軌跡存在顯著差異。那些位于對角線上方的個體，即臨床分期比基于生物分期的預(yù)期更差的個體，往往伴隨著高于平均水平的共病病理。而那些位于對角線下方的個體，即臨床表現(xiàn)比預(yù)期的生物分期要好的個體，可能擁有較高的認(rèn)知儲備或更強(qiáng)的恢復(fù)力。

參考文獻(xiàn)

Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.